2021年8月26日，北京大学yl9193永利系统生物医学研究所尹玉新教授团队在Nature Communications杂志上在线发表了题为“PTENɑ functions as an immune suppressor and promotes immune resistance in PTEN-mutant cancer”的研究论文，首次阐述了PTEN家族成员PTENɑ通过降低肿瘤细胞对宿主免疫攻击的敏感性，促进肿瘤免疫逃逸的分子机制。

抗癌基因PTEN在多种肿瘤中发生高频突变。传统观点认为，PTEN作为脂质与蛋白双重磷酸酶，通过拮抗PI3K/AKT信号通路调节细胞增殖、迁移与代谢等生物学过程。近年来，研究人员发现除了传统PTEN蛋白以外，PTEN基因还可利用可变翻译起始位点编码同源异构蛋白形成PTEN家族。2014年，尹玉新教授团队在Cell Metabolism报道了PTEN家族首个新成员PTENα，其正是利用mRNA 5’UTR内非AUG型可变翻译起始密码子起始编码而成，PTENα呈现出与传统PTEN蛋白不同的亚细胞定位和生物学功能。然而，关于PTENα在肿瘤发生发展过程中的作用，及其对宿主抗肿瘤免疫应答的影响，目前尚不完全清楚。

研究人员发现，PTENα在多种肿瘤组织中高水平表达，甚至在携带PTEN基因突变的肿瘤中PTENα仍保持较强的活性。临床数据显示，高水平表达PTENα的肿瘤患者预后更差。进一步生物信息学分析发现PTENα可以明显限制宿主抗肿瘤免疫应答能力。通过肿瘤疫苗模型、小鼠T淋巴细胞过继转移模型以及单细胞测序等一系列实验，证实了肿瘤来源的PTENα可以通过影响肿瘤微环境中浸润T淋巴细胞功能，从而发挥其免疫抑制功能，促进肿瘤的免疫逃逸。分子机制研究显示，作为蛋白磷酸酶，PTENα可以结合并去磷酸真核翻译起始因子eIF2α，降低其磷酸化水平，从而减少细胞中的应激颗粒（Stress granule, SG）形成。同时，通过选择性的维持肿瘤细胞抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的合成，PTENα限制了铁死亡的易感性、增强肿瘤细胞的免疫耐受能力，最终促进肿瘤的发展和转移。

PTENɑ-eIF2ɑ-GPX4通路的活化促进肿瘤细胞免疫逃逸

综上所述，磷酸酶PTENα作为重要的免疫抑制因子，可以限制宿主免疫监视功能，促进肿瘤免疫逃逸。而特异性靶向PTENα通路，可以提高肿瘤细胞对免疫杀伤的敏感性。因此，此项研究为肿瘤免疫治疗提供了潜在的新型药物靶点。

北京大学yl9193永利八年制博士生孙祎喆和北京大学yl9193永利系统生物医学研究所吕丹研究员为该论文的共同第一作者，北京大学yl9193永利系统生物医学研究所尹玉新教授和吕丹研究员为共同通讯作者。

尹玉新教授长期从事肿瘤免疫治疗领域的研究，他的研究得到科技部重大专项、国家自然科学基金重点项目、北京市自然科学基金重点项目和北大-清华生命科学联合中心的支持。

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