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同名、同姓、同合作 | 浙江大学张岩与北京大学张岩课题组在《细胞》发文基于结构解析指导心肌肥厚药物开发
心肌肥厚以心肌质量增加为特征,是对高血压和瓣膜疾病等病理刺激的一种适应性反应。但持续的心肌肥厚可能加重心力衰竭,严重影响患者生活质量和生命健康。临床上,目前用于治疗心肌肥厚和心衰的药物包括β受体阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和利尿剂等,这些药物通过扩张血管、降低体液容量、减少心脏收缩负荷等方式缓解心肌肥厚和心衰的症状,但临床疗效仍有待提高。研发更有效的心肌肥厚和心衰治疗药物成为当前科研工作者的重要攻坚方向。
A类G蛋白偶联受体(APLNR)是apelin的内源性受体,激活APLNR可起到增加心输出量、舒张血管、抗炎和抗氧化等保护作用,减轻心肌肥厚和心衰的症状,改善心脏功能,因此被认为是极有前景的干预靶点。APLNR激活可同时活化下游的Gi和β-arrestin通路,内源性配体Apelin诱导的心脏保护效应主要归因于APLNR的Gi信号传导,而β-arrestin信号反而引起有害的心肌肥厚。此前,研究报道了Gi不完全偏向性APLNR激动剂MM07和CMF-019,但它们仍具有一定的β-arrestin信号激活效应。然而,研究人员发现即使不完全的β-arrestin仍可显著引起正常心肌的肥厚,表明不完全偏向性APLNR激动剂具有安全性风险,这将极大地阻碍其临床转化与应用。因此,完全偏向于Gi通路的APLNR激动剂是心肌肥厚药物研究的迫切需要,并有望为心脏疾病的治疗带来新的突破。
针对这一难题,两位同名同姓的研究者各尽所能,充分发挥双方团队的优势,开展了对新型APLNR的探索。浙江大学张岩教授团队长期致力于跨膜信号转导的机制研究和精准调控手段设计,发展并奠定了基于冷冻电镜的GPCR药理学研究方法,并在基于结构设计精细调控GPCR功能的先导分子并实现疾病的精准干预方面取得了系列创新成果。北京大学张岩教授团队在心血管病理生理学机制及其防治措施领域具有丰富的经验,聚焦于心血管疾病中心肌损伤的分子机制研究,针对关键疾病靶点研发干预手段,为临床心血管疾病的预防与治疗提供新策略。
浙江大学张岩教授团队首先从不同信号谱激动剂的结构入手,借助冷冻电镜解析了内源性平衡激动剂apelin、两种部分G蛋白偏向性激动剂MM07和CMF-019识别APLNR与下游Gi1蛋白复合物的高分辨率结构。研究者发现,三种激动剂顶端结构的细微差别使它们与受体结合的位置略有不同,他们将结合关键部位(M11和F13插入的两个口袋)命名为定义为“双热点”,并指出该位置是影响偏向性信号转导的关键。失之毫厘,差之千里,由于极性网络中心的D752.50产生的0.1纳米的结构偏移,导致下游效应蛋白结合口袋的不同构象重排,最终决定是激活Gi还是β-arrestin信号。研究团队据此设计了新型激动剂WN353和WN561,并与已商业化的平衡激动剂和部分偏向激动剂一起打乱编号,用于细胞和动物测试。
为了避免干扰,北京大学张岩教授团队在“双盲”状态下,利用体外培养的原代心肌细胞和压力负荷性心肌肥厚小鼠模型对各种激动剂进行了功能筛选和验证。令人兴奋的是,实验结果使激动剂的身份不言自明:在正常心肌中,仅新型激动剂完全没有引起心肌肥大的不良效应;且在病理模型中,完全Gi偏向性激动剂WN561与已有药物相比呈现出相同的保护作用,改善了心肌细胞肥大和小鼠心功能异常。这表明新型激动剂在具有更高的安全性,WN561更因其较高的稳定性和优秀的治疗效果脱颖而出。
紧接着,研究团队又设计了另一个十分巧妙的实验:在利用异丙肾上腺素诱导心肌肥厚的小鼠中,适时撤去病理性刺激,但持续给予APLNR激动剂治疗。这一设计模拟了临床上心肌肥厚患者接受治疗后的状态,尽管病理刺激已消除,但心肌的异常肥厚仍需干预。然而,不完全Gi偏向性APLNR激动剂治疗未能起到改善效果,平衡激动剂apelin甚至加重了心脏结构异常。而新型激动剂WN561依然表现出了稳健的治疗效应,进一步证明了这种新型Gi完全偏向的APLNR激动剂在治疗心肌肥大和心力衰竭中的前景。
两位同名同姓教授的多学科交叉合作不仅为心肌肥厚和心力衰竭的治疗提供了新的可能性,更成为科学界的一段趣闻。该成果于北京时间2024年3月1日发表在国际顶级期刊《细胞》。浙江大学张岩与北京大学张岩为论文共同通讯作者。浙江大学博士后王伟伟、博士生戢素玉、yl9193永利博士生张文佳、北京大学第三医院博士后张俊霞、浙江大学博士生蔡晨曦和强基计划本科生胡如碧为共同第一作者。
原文链接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867424001259
示意图:基于结构设计的新型G蛋白偏向APLNR受体激动剂,及其在心肌肥厚动物模型中的功能验证