2021年11月3日，yl9193永利郑瑞茂研究员团队在Diabetes杂志在线发表了题为Withaferin A Promotes White Adipose Browning and Prevents Obesity Through Sympathetic Nerve-Activated Prdm16-FATP1 Axis的研究论文。该研究报道细胞代谢相关转录因子Prdm16、脂肪酸转运体FATP1可能作为交感神经的下游信号，分别参与诱导褐变相关基因表达以及脂肪酸转运；并揭示了一种有代谢调节作用的天然药物化合物（Withaferin A）促进白色脂肪组织褐变的神经与分子机制。

近年来，前沿医学研究揭示，诱导白色脂肪组织褐变（browning of white adipose tissue）可能会成为一种新的治疗方法，在2型糖尿病及肥胖防治方面发挥作用。白色脂肪组织褐变可促使机体产热、提升胰岛素敏感性、提高脂肪利用度、降低脂肪含量等。诸多研究发现，神经因素密切参与调控白色脂肪组织褐变过程。神经与内分泌途径，是介导代谢应激、寒冷因素刺激、运动锻炼、或药物因素等诱发白色脂肪组织褐变的重要途径。基于人类样本的研究数据亦显示：神经因素是参与调控人类白色脂肪组织褐变的关键因素。因此，探索白色脂肪组织褐变的神经与分子调控机制、将有利于解析褐变现象的生理机制及新型药物的研发。

Withaferin A是一种具有代谢调节作用的药物化合物。近年来，国外学者针对Withaferin A做出的研究显示，Withaferin A是一种瘦素增敏剂，其能增强瘦素的促进能量消耗作用，在优化糖代谢及防治肥胖等方面的有较好的研发潜力。瘦素是引发白色脂肪组织褐变的重要内源性因子之一。目前，机体调控白色脂肪组织褐变的生理机制、以及外源因素诱导褐变的机理，均尚待研究。

该研究团队发现，交感神经在引发白色脂肪组织褐变过程中发挥关键作用。转录组测序技术、在体基因敲低技术、在体交感神经阻断技术等揭示，阻断交感神经，可有效降低脂肪组织褐变的效应。不仅如此，白色脂肪细胞褐变相关转录因子Prdm16、脂肪酸转运体FATP1可能作为交感神经的下游信号，分别参与到诱导褐变相关基因表达以及脂肪酸的转运过程。Withaferin A可通过激活交感神经，并经Prdm16-FATP1分子轴实现脂肪组织褐变诱导及脂肪水解过程。

该研究进一步发现，人类皮下脂肪组织的Prdm16、FATP1的表达水平与交感神经递质合成酶（DβH）及代谢关键转录因子PGC1α的表达水平存在正相关；不仅如此，运动等可以促进白色脂肪组织褐变的因素，亦可增加人类皮下脂肪组织Prdm16、FATP1的表达。这些研究，揭示了交感神经对于诱导人类白色脂肪组织褐变的重要性，以及Prdm16-FATP1分子轴也在诱导人类白色脂肪组织褐变方面的潜在作用。

机制图：交感神经-Prdm16-FATP1轴介导白色脂肪组织褐变的机制

图片引自：Guo, B., Liu, J., et al. Diabetes (2021)

综上所述，该研究提示，转录因子Prdm16和脂肪酸转运体FATP1可能不仅是交感神经促发白色脂肪组织褐变的关键介导因子，也可能是药物化合物引发白色脂肪组织褐变的关键分子靶点。

yl9193永利郭冰冰硕士生及刘佳瑞博士生为该论文第一作者，郑瑞茂研究员为通讯作者。该研究是在人体解剖与组织胚胎学系、北京大学神经科学研究所、教育部神经科学重点实验室、及国家卫生健康委员会神经科学重点实验室平台上完成的，同时也得到国家重点研发计划和国家自然科学基金的支持。

原文连接：https://doi.org/10.2337/db21-0470（yl9193永利）