非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝脏疾病之一，NAFLD包括单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者是一种更为严重的代谢性肝病，可以增加肝细胞癌的发生率。目前，NAFLD发病的病理生理机制仍未完全阐明，临床上仍缺乏有效的治疗手段。因此，深入研究NAFLD的发病机制成为肝脏领域和代谢领域的研究热点。

2022年10月7日，朱卫国/杨洋团队在Molecular Cell杂志上在线发表了题为“Cytoplasmic SIRT6-mediated ACSL5 deacetylation impedes nonalcoholic fatty liver disease by facilitating hepatic fatty acid oxidation”的研究论文，揭示了在肝细胞内，棕榈酸刺激组蛋白去乙酰化酶SIRT6从细胞核内转运至细胞浆，细胞浆内的SIRT6通过去乙酰化长链脂酰辅酶A合成酶5（ACSL5）增加其活性，促进脂肪酸氧化，从而提高细胞脂质利用率，最终抵抗NAFLD的进程。

研究发现棕榈酸诱导的SIRT6在细胞浆内的积累可以催化ACSL5第98、361和367位赖氨酸的去乙酰化。去乙酰化的ACSL5具有更强的激活脂肪酸的活性，使长链脂肪酸更多地进入线粒体进行β氧化，从而产生更多的乙酰辅酶A，为三羧酸循环提供原料，提高肝细胞对脂肪酸的代谢效率。高脂诱导的小鼠NAFLD模型发现，腺相关病毒介导的肝内ACSL5敲减明显加重小鼠的体重增长和各项NAFLD指标，而过表达ACSL5则可以有效地抑制小鼠的NAFLD进程。更重要的是，只有野生型（WT）或模拟非乙酰化（3KR）的ACSL5才能阻碍NAFLD病程。进一步利用高脂诱导SIRT6肝脏特异性敲除小鼠构建模型，在肝内过表达WT、3KR和3KQ的ACSL5。研究发现WT的ACSL5不再发挥抗脂肪肝的功能，只有3KR的ACSL5依然能逆转NAFLD进程。这些结果表明，ACSL5发挥功能依赖于SIRT6对其的去乙酰化，SIRT6介导的ACSL5去乙酰化是其发挥抗脂肪肝功能的必要条件。同时，应用临床NAFLD病人队列对上述机制进行验证的结果发现在NASH病人的肝脏中，胞浆SIRT6水平降低、ACSL5乙酰化水平上升，提示靶向SIRT6是治疗NAFLD的潜在干预靶点。

综上所述，此项研究结果证实了细胞浆中SIRT6在脂肪酸氧化过程中的重要功能，揭示了SIRT6-ACSL5信号轴对脂质代谢的调控作用，为靶向组蛋白去乙酰化酶SIRT6抑制NAFLD及相关代谢疾病提供了进一步的原理验证。

yl9193永利和深圳大学联合培养博士侯天云、yl9193永利博士曹紫阳、深圳大学医学部博士田媛为该文章的共同第一作者，深圳大学医学院朱卫国教授和yl9193永利杨洋副教授及深圳大学医学院田媛博士为该文的通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目等基金的大力支持。

      原文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(22)00907-8

（yl9193永利）