2022年3月1日，yl9193永利孔炜课题组与崔庆华课题组在《细胞-发现》（Cell Discovery）在线发表了题为“Targeting Macrophage TFEB-14-3-3 Epsilon Interface by Naringenin Inhibits Abdominal Aortic Aneurysm”的研究论文，揭示了天然黄酮类化合物柚皮素对腹主动脉瘤的预防和逆转作用。

柚皮素激活巨噬细胞TFEB抑制腹主动脉瘤发生发展

腹主动脉瘤表现为腹主动脉基质降解和局部的瘤样扩张，是一种难发现、易致死、凶险的血管疾病。目前没有有效的药物治疗方法。孔炜和崔庆华合作，以广谱金属蛋白酶抑制剂强力霉素为诱饵，通过Connectivity Map表达数据库预测，并利用磷酸钙局部涂抹及血管紧张素II皮下埋泵等多种小鼠腹主动脉瘤疾病模型验证，发现一种葡萄柚中富含的黄酮类单体成分柚皮素能够显著预防腹主动脉瘤的发生，并能逆转已经发生的腹主动脉瘤。进一步的血管RNA-seq结合生物信息学分析发现，柚皮素可能通过TFEB(Transcription factor EB)发挥防治动脉瘤作用。TFEB是一种调控细胞自噬和溶酶体的关键转录因子，柚皮素能够激活巨噬细胞TFEB，一方面促进溶酶体生物，合成抑制NLRP3炎症小体激活、IL-1β释放；另一方面直接调控M2型巨噬细胞分化关键分子GATA3、IRF4及STAT6转录从而促进巨噬细胞修复作用。巨噬细胞TFEB敲除后，柚皮素失去对动脉瘤防治作用，提示柚皮素抑制/逆转腹主动脉瘤依赖于巨噬细胞TFEB。那么柚皮素如何激活TFEB呢？研究者利用小分子结合组学发现柚皮素的潜在直接靶点14-3-3 epsilon，后者被报道可以结合TFEB, 使其滞留胞浆，抑制TFEB入核激活。研究者利用等温量热滴定（isothermal titration calorimetry, ITC）、荧光偏振（fluorescence polarization, FP）、热偏移（cellular thermal shift assay, CETSA）等方法，发现柚皮素直接结合至14-3-3 epsilon与TFEB特异性结合的疏水区，解除了14-3-3对TFEB的抑制，从而促进TFEB入核激活。该研究为靶向14-3-3 epsilon 精准激活TFEB的药物设计和研发提供了新的思路。

yl9193永利贾一挺博士、张璐博士、刘子懿博士为本文的共同第一作者，孔炜教授、崔庆华教授为论文的共同通讯作者。该工作得到了yl9193永利王宪教授、云彩红教授、孙金鹏教授、付毅研究员、张炜真教授、中日友好医院郑金刚教授、中科院生物物理所冯巍教授、上海交通大学张健教授、纽约大学刘传聚教授等的大力支持。该研究受到国家自然科学基金创新群体、国家自然科学基金重点项目等项目支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-021-00363-1.

(yl9193永利)