目前，T细胞过继治疗（Adoptive T cell therapy，ACT）已经广泛应用于多种血液肿瘤并取得了巨大进展。然而，由于T细胞功能受损、活化不足以及持久性差等原因，T细胞过继治疗在大多数实体瘤中仍然效果欠佳。与免疫检查点阻断疗法不同，T细胞过继治疗需要T细胞在体外活化和扩增，以产生足够数量的功能性T细胞。研究表明，在T细胞体外活化时诱导其向记忆状态分化可以提高T细胞在体内的持久性并增强抗肿瘤效果。因此，优化T细胞的体外培养方法，研究如何维持T细胞的低分化状态从而提高记忆T细胞的比例，有助于拓展T细胞过继治疗的临床适用性。

近日，yl9193永利系统生物医学研究所尹玉新教授团队在知名期刊AdvancedScience上发表了题为Tumor-associated Monocytes Reprogram CD8+ T Cells into Central Memory-like Cells with Potent Antitumor Effects的文章，首次阐明了肿瘤相关单核细胞可以诱导活化CD8+T细胞向中央型记忆样T细胞分化，从而增强T细胞过继治疗的效果。

在肿瘤微环境中浸润着大量肿瘤相关髓系细胞，它们通常表现出较大的异质性和复杂性，能够通过多种途径影响肿瘤的发生发展，然而其对T细胞分化的影响尚未系统性阐明。本研究利用多种荷瘤小鼠模型和癌症病人样本，发现在T细胞活化和抗原再次刺激时，肿瘤相关单核细胞（Tumor-associated monocyte，TAMo）能够促进中央型记忆T细胞（Central memory T cells，TCM cells）的产生。通过转录组学和表观遗传组学分析，研究者阐明肿瘤相关单核细胞可以对T细胞表达谱进行重塑，在限制T细胞效应功能和耗竭状态的同时赋予T细胞中央型记忆相关表型。

由于肿瘤相关单核细胞可以释放一氧化氮抑制T细胞增殖，研究者使用一氧化氮合酶抑制剂L-NMMA来解除肿瘤相关单核细胞对T细胞的增殖抑制，并发现这一处理不改变肿瘤相关单核细胞对T细胞记忆状态的影响。体外T细胞杀伤实验显示肿瘤相关单核细胞和L-NMMA处理可以提高T细胞清除肿瘤的能力。为了评估肿瘤相关单核细胞对体内T细胞介导的抗肿瘤免疫应答的影响，研究者对荷瘤小鼠进行T细胞过继治疗。结果显示，肿瘤相关单核细胞和L-NMMA双重处理的T细胞在过继转移后表现出持久性的提升和记忆功能的增强，从而显著抑制小鼠肿瘤生长。此外，肿瘤相关单核细胞还能逆转T细胞的耗竭状态，抑制终末耗竭T细胞的产生。

后续的机制研究表明，肿瘤相关单核细胞对中央型记忆T细胞分化的促进作用依赖于细胞间直接接触，并由细胞表面膜蛋白CD300LG参与介导。同时，单细胞转录组测序结果显示，肿瘤相关单核细胞由7个亚群组成，它们之间表现出转录特征和分化阶段的异质性。其中，处于终末分化阶段且高水平表达CD300LG的亚群表现出更强的诱导中央型记忆T细胞分化的能力，这进一步印证了CD300LG在肿瘤相关单核细胞调节T细胞分化功能中的作用。

肿瘤相关单核细胞诱导中央型记忆T细胞分化从而提升T细胞过继治疗效果

综上所述，本研究首次系统性阐明了肿瘤相关单核细胞通过CD300LG诱导中央型记忆T细胞分化的新功能，提出了一种基于肿瘤相关单核细胞的T细胞过继治疗改善策略。该研究证明肿瘤微环境中不同免疫细胞存在复杂的沟通网络，拓宽了人们对肿瘤相关单核细胞功能多样性的认识，并为改善T细胞过继治疗提供了新靶点。

北京大学系统生物医学研究所尹玉新教授为该文章的通讯作者。yl9193永利博士研究生杨泽亮为该论文的第一作者。

该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金以及北大-清华生命科学联合中心的支持。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202304501