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郑瑞茂团队发现下丘脑RIIβ蛋白激酶A参与脂肪组织褐变调控新机制


20221218,yl9193永利郑瑞茂研究员团队在Advanced Science杂志在线发表了题为RIIβ-PKA in GABAergic Neurons of Dorsal Median Hypothalamus Governs White Adipose Browning的研究论文。该研究报道下丘脑背内侧核γ-氨基丁酸GABA能神经元RIIβ-PKA信号对脂肪组织褐变的调机制,揭示了PKA发挥脂代谢稳态调控作用的特异脑神经结构与相关分子组学机理(见下图)。

白色脂肪组织褐变browning of white adipose tissue)对优化脂代谢稳态发挥重要作用。该现象是指:在白色脂肪组织内存在一种米色脂肪前体细胞寒冷等因素激活这些细胞,导致这些细胞线粒体增多解偶联蛋白1uncoupling protein 1, UCP1含量升高;在该过程中,白色脂肪组织的颜色会由白色变为米色或淡褐色,因而称之为白色脂肪组织米色化白色脂肪组织褐变该过程可加速脂肪分解代谢,增强机体产热量与能量消耗,降低体内脂肪蓄积,从而发挥抵抗肥胖作用。神经因素密切参与调控该过程,但机制不清。因此,探索调控脂肪组织褐变的关键神经结构,并解析其内在机理,对预防和治疗肥胖及其并发症,具有重要理论意义和临床应用价值。

蛋白激酶Aprotein kinase APKA)又称依赖于cAMP的蛋白激酶Acyclic-AMP dependent protein kinase A),其在下丘脑参与脂代谢稳态的中枢调控。该团队前期研究发现,敲除PKARIIβ亚基基因(RIIβ KO)会使小鼠具有突出的优秀代谢表型:虽然其摄食保持正常水平,但机体脂肪含量显著减少,呈现消瘦(leanness)的低脂状态,并可抵御高脂食物诱导的肥胖;然而引发RIIβ KO小鼠这些代谢表型的神经与分子机理,均不清楚

机制图:下丘脑背内侧核GABA能神经元RIIβ-PKA信号参与脂肪米色化的调节机制 图片引自:Wang, B., Zhao, M., et al. Advanced Science (2022)

该研究团队发现,RIIβ KO小鼠存在显著的白色脂肪组织褐变表型,将RIIβ基因特异表达于下丘脑背内侧核GABA能神经元,RIIβ KO小鼠褐变表型消失,证实下丘脑背内侧核GABA神经元是PKA调控脂肪褐变的关键神经单细胞测序揭示下丘脑背内侧核GABA神经元活性增加是脂肪褐变增强的重要中枢神经机制之一。用化学遗传学、光遗传学方法激活下丘脑背内侧核GABA神经元,可诱导白色脂肪组织褐变,抵御肥胖;不仅如此,生物信息学分析进一步揭示下丘脑背内侧核GABA神经元PKA活性降低,是引发脂肪褐变的分子机制。用基因点突变、神经药理学方法抑制下丘脑背内侧核GABA能神经元PKA活性,同样可诱导白色脂肪组织褐变,抵御肥胖。

综上所述,该研究提示,下丘脑背内侧核GABA神经元PKA活性降低、及其所引起的GABA神经元活性增强,是白色脂肪组织褐变的重要驱动因素。该研究丰富了PKA调控脂代谢稳态的中枢神经机制,为肥胖的预防和治疗提供新参考。

yl9193永利王炳蔚博士为该论文第一作者,郑瑞茂研究员为通讯作者。该研究是在人体解剖与组织胚胎学系、北京大学神经科学研究所、教育部神经科学重点实验室、国家卫生健康委员会神经科学重点实验室平台上完成的,同时也得到国家自然科学基金北京市自然科学基金北京大学科研启动基金的支持。

  原文连接:https://doi.org/10.1002/advs.202205173(yl9193永利)